Implicancia de la terapia fotodinamica sobre la expresion de HIF y su relacion con el microambiente tumoral

Abstract

El cáncer de colon es el tercer tipo de cáncer más común en hombres y mujeres. Su progresión se ha asociado a la inducción del factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1). HIF-1 se activa en respuesta a bajas presiones de oxígeno y de esta manera promueve la expresión de genes involucrados en procesos biológicos de adaptación a hipoxia, como la angiogénesis, invasión, metástasis, metabolismo anaeróbico, resistencia terapéutica, entre otros La terapia fotodinámica (TFD) es una modalidad terapéutica contra el cáncer que involucra la destrucción de células inducida por la luz, las cuales han sido previamente sensibilizadas por la administración de un fotosensibilizador (FS). En algunas situaciones, la TFD induce hipoxia como resultado del daño vascular y/o del consumo fotoquímico del oxígeno, limitando la eficacia de esta modalidad al activar vías de supervivencia mediadas por HIF. Por ello, el estudio de la participación de HIF en los protocolos de TFD resulta crítico para optimizar el éxito de la terapia. Por otra parte, el microambiente tumoral afecta la expresión génica de las células y las características fisiológicas del tumor. Por ello, es necesario determinar la influencia del microambiente tumoral sobre la respuesta a la TFD En el presente trabajo, se estandarizaron modelos de cultivos tridimensionales (3D) de células de carcinoma colorrectal SW480 con el objetivo de imitar microtumores avasculares. La estabilización de HIF-1 suprimió en gran medida la citotoxicidad de la TFD. Por otro lado, la fotosensibilización de los cultivos 3D disminuyó el nivel de células viables que expresaban HIF, aunque su actividad transcripcional se vio incrementada. Se identificó por primera vez el rol del eje TFD ---> ROS sobre la modulación de HIF, mostrando que la vía ERK1/2 podría también contribuir a la activación del factor de transcripción post-TFD en los microtumores hipóxicos. En relación al microambiente tumoral, la población fibroblástica asociada al tumor otorgó ventajas proliferativas y de resistencia terapéuticas al tumor intervenido con la TFD. El análisis del secretoma tumoral sugirió que estos eventos estarían mediados al menos en parte por la vía de HIF, cuya significancia biológica se vio incrementada en presencia de fibroblastos Conociendo más sobre el diálogo molecular mediado por HIF establecido entre la célula tumoral y su entorno, pretendemos intervenirlo utilizando a la TFD como estrategia terapéutica.