Posible implicancia de la via SHH-GLI en un modelo de microambiente de celulas de melanoma

Abstract

El melanoma, es una neoplasia derivada de alteraciones genéticas en los melanocitos de lapiel. Esta enfermedad representa mas del 80 % de las muertes debidas a neoplasias dérmicas La progresión del melanoma depende de complejas interacciones físicas y parácrinas entrelas poblaciones que coexisten en el interior del tumor. A partir de esta idea surge el conceptode microambiente tumoral (MAT), como una compleja red de interacciones quefundamentan la progresión maligna. Los fibroblastos asociados a carcinoma (CAFs)constituyen la población más abundante en el estroma y se les adjudica un papel fundamentalen la progresión tumoral. Este comportamiento se ve mediado por diversas citoquinas, entrelas que se destaca SDF-1 Por otra parte, se ha observado que los factores de transcripción de la familia GLI tienen lacapacidad de regular diversas citoquinas cuando son expresados en CAF. Sin embargo, elrol que cumplen los mencionados factores para regular la secreción de SDF-1 en CAF no hasido abordado. Estos conocimientos se vuelven fundamentales a la hora de planificar unaintervención terapéutica, ya que el impacto que pueda tener una determinada terapia en estosejes moleculares, determinará en gran medida el éxito de la misma La Terapia Fotodinámica (TFD) es una alternativa promisoria para el tratamiento de diversostipos de neoplasias. La activación de agentes químicos mediada por luz visible, y laconsecuente fotooxidación de componentes celulares, constituyen el principal efecto queconduce a muerte celular Debido a lo expuesto, nuestros objetivos implicaron establecer la capacidad de los factoresGLI para regular la actividad de SDF-1 en fibroblastos CAF y comprender la capacidadmoduladora de la TFD sobre el eje GLI-SDF-1 Para la consecución de nuestros objetivos, se utilizó una combinación de ensayos queabarcaron estudios de expresión, análisis de promotores y ensayos de unión física entre GLIy SDF-1. Los resultados demostraron la capacidad de GLI1 y GLI2 poder regular laexpresión de la mencionada citoquina en CAF. Por otro lado, se llevaron a cabo experienciasde TFD que involucraron el uso de una novedosa porfirina tricatiónica conocida comoCO2 Me como fotosensibilizador. Este compuesto demostró una promisoria acción citotóxicasobre cultivos de fibroblastos y melanoma individualmente. Posteriormente, al emplearmodelos de co-cultivo (melanoma-CAFs) se observó una fuerte interacción entre laspoblaciones evaluadas, registrándose un potencial rol por parte de los fibroblastos deinfluenciar en la respuesta terapéutica, y contribuir a la migración maligna. Conociendo elRenzo Emanuel Vera Tesis Doctoral 2018rol que ejerce el factor de transcripción GLI para regular la expresión de SDF-1 en CAF, seobservó que la fotosensibilización con CO2 Me indujo una posible interrupción del ejemolecular En conjunto, estos resultados representan evidencias inéditas que establecen un nuevo genblanco de los factores GLI en fibroblastos tumorales, además de postular a la TFD como unnovedoso modulador negativo del diálogo entre CAF y células tumorales para unmejoramiento de futuras intervenciones terapéuticas.