Efectos de la terapia fotodinamica sobre la interaccion tumor-macrofago-endotelio en el microambiente tumoral en un modelo de cancer de colon

Abstract

El estudio de las interacciones celulares en el microambiente tumoral (MAT) se ha convertido en una de las principales áreas de investigación en la lucha contra el cáncer. En este trabajo de Tesis caracterizamos el rol fundamental que desempeñan las principales células inflamatorias infiltrantes y residentes de tumores y sus mediadores moleculares como constituyentes claves del MAT. En este sentido, la población de macrófagos es el componente mayoritario no maligno en tumores sólidos. Debido a su plasticidad funcional, los macrófagos son capaces de adquirir fenotipos bien diferenciados los cuales pueden combatir (tipo M1) o promover (tipo M2) el crecimiento neoplásico. Por ello, centramos nuestra atención en el controvertido papel funcional de los macrófagos asociados a tumores (TAMs, del inglés "tumor associated macrophages") y su implicancia en el resultado final del tratamiento de tumores colorrectales. La terapia fotodinámica (TFD) es un procedimiento mínimamente invasivo y clínicamente aprobado que involucra la administración de un fotosensibilizador (FS), compuesto no tóxico que es retenido selectivamente en el tejido neoplásico. La irradiación de la zona afectada lleva a la activación del FS con la consecuente fotogeneración de especies reactivas de oxígeno (ROS, del inglés "reactive oxygen species") altamente citotóxicas que destruyen las células que incorporaron el FS. En el presente trabajo, investigamos la implicancia de los macrófagos residentes y no residentes en el contexto de un tumor colorrectal tratado con TFD mediante el desarrollo de una plataforma experimental combinada de cultivos 2D y 3D, recreando interacciones tumor-estroma in vitro. Demostramos que la citotoxicidad de la TFD se incrementó en presencia de macrófagos no residentes, los cuales presentaron un fuerte fenotipo anti- tumoral (MI) mediado por la producción de óxido nítrico, IL-6 y TNF-a. Por el contrario, los macrófagos residentes del tumor adoptaron un fenotipo pro-tumoral (M2), mediante la promoción de la migración de células tumorales y la estimulación endotelial. Sobre la base de estos resultados, resultaría alentador el desarrollo de una estrategia terapéutica que amplifique la actividad de los macrófagos, eliminado de forma selectiva TAMs residentes (perfil M2) y favoreciendo el reemplazo de esta población por macrófagos MI.